Исследователи Медицинского института Говарда Хьюза выявили нарушения проводящего пути клеток, которые приводят к гибели нервных клеток, производящих дофамин и являются явными симптомами болезни Паркинсона. Они также исследовали несколько моделей болезни на животных для испытания нового способа спасения умирающих нейронов.

Как говорят исследователи, эти открытия дают большие возможности для разработки новых лекарств от первопричин болезни Паркинсона и родственных ей нейродегенеративных расстройств.

Команда исследователей, куда вошли Сьюзан Л. Линдкуист и Нэнси М. Бонини из Медицинского института Говарда Хьюза, опубликовали свои открытия 22 июня в Science Express. Линдкуист работает в Институте биометрических исследований Уайтхэд, а Бонини – в университете Пенсильвания. Энтони Купер из университета Миссури-Канзас Сити и Аарон Гитлер, работающие в лаборатории Линдкуист, также являются соавторами работы. Другими соавторами также выступили сотрудники университета Пердью, университета Алабама, медицинского колледжа Джорджия и Нью-йоркского университета.

Исследователи начали свои эксперименты с целью прояснить роль протеина альфа-синуклеина в болезни Паркинсона. Давно известно, что аномалии в альфа-синуклеине могут вызвать летальное скопление белка в нейронах. Исследователи также знали о том, что скопление альфа-синуклеина вызывает нейродегенерацию в животных моделях болезни Паркинсона, но мало что известно было о нормальной работе клеток альфа-синуклеина и о том, как они влияют на заболевание. Одной из главных проблем, представших перед исследователями, как сказала Линдкуист, стало то, что скопление альфа-синуклеина вызывает ряд аномалий и невозможно выделить какие-то конкретные из них, которые влияют на патологию болезни Паркинсона.

Однако, команда Линдкуист разработала технологию переработки излишнего альфа-синуклеина в джи, чтобы выяснить, какие аномалии возникают раньше всего в патологическом процессе. В ходе экспериментов Купера выяснилось важное первоначальное нарушение, влияющее на механизм транспортировки протеинов между двумя главными клеточными органеллами – эндоплазменная сеть (ЭС) и аппарат Гольжи. Эндоплазменная сеть – это место производства протеина, а аппарат Гольжи – это «почтовая станция» клетки, которая модифицирует, сортирует и добавляет молекулярные адреса пункта назначения клетки, которой нужен протеин.

Линдкуист и ее коллеги заключили генетический экран в джи, чтобы выявить гены, на чью активность влияет токсичность альфа-синуклеина. Эти исследования показали, что гены, улучшающие транспортировку от ЭС к аппарату Гольжи, предотвращают альфа-синуклеин от токсического заражения. В особенности, они обнаружили, что один протеин, названный Ypt1p, участвует в регуляции транспортировки и также может переключаться на подавление токсичности альфа-синуклеина в клетках джей.

«Наши открытия говорят о том, что проводящие пути транспортировки от ЭС к аппарату Гольжи глубоко связаны с патологией, хотя у человека больше задействованы другие, учитывая то, как много генов мы обнаружили, которые изменяют токсичность альфа-синуклеина»,— говорит Линдкуист. «Но эти открытия были настолько убедительны, что мы решили провести опыты, сможет ли повышение активности Ypt1p подавить токсичность альфа-синуклеина на животных моделях этого заболевания. К счастью, у нас была отличная команда, имеющая опыт в таких моделях, и эти сотрудники смогли провести эти опыты».

Затем исследователи изучали, сможет ли повышение активности двойника Ytp1p другого вида млекопитающих, названного Rab1, подавлять токсичность альфа-синуклеина у плодовых мушек дрозофил, круглых червей C. elegans и в культурах нейронов крысы. Бонини и ее коллеги испытывали эффект на плодовых мушках, соавтор Гай Колдуэлл и его коллеги из университета Алабама провели испытания на круглых червях, а соавтор Жан-Кристоф Роше и его коллеги из Пердью проводили испытания на нейронах крысы.

«Все они получили одинаковый ответ»,– говорит Линдкуист. «У всех наблюдалось значительное подавление токсичности, хотя ни у кого не наблюдалось полного подавления, что подтверждает наши анализы джевых грибков, которые показывают, что на другие проводящие пути влияет скопление альфа-синуклеина. Однако важно то, что результаты нашей работы с генетическим экраном натолкнули нас на важные вопросы о других аспектах токсичности альфа-синуклеина»,– сказала она.

Линдкуист также отметила, что ее открытия дали важные разгадки тому, почему нейроны, производящие дофамин в мозгу являются самыми легко уязвимыми нейронами для скопления альфа-синуклеина. Гибель таких нейронов понижает уровень дофамина в мозгу, что вызывает треморы и другие симптомы болезни Паркинсона. Дофамин – один из многих типов нейропередатчиков – химических сигналов, которые один нейрон передают своему соседу, чтобы вызвать нервный импульс.

«Из всех нейропередатчиков, дофамин обладает саамы высоким потенциалом к токсичному заражению»,- говорит она. «Его токсичность обычно предотвращается в нейроне посредством секвестрации в пузырьках для транспортировки из ЭС. Но повреждение транспортировки в ЭС, вызванное скоплением альфа-синуклеина, может вызвать токсическое скопление дофамина в этих нейронах».

Линдкуист и ее коллеги верят, что их открытия приведут к изобретению новых лекарств, которые смогут подавлять токсичность альфа-синуклеина за счет улучшения механизма транспортировки ЭС-аппарат Гольжи. Таким образом, говорит она, они уже выделили при помощи экрана 150 000 составляющих, имеющих терапевтический потенциал.

«Мы обнаружили составляющие, которые обращают токсичность альфа-синуклеина, и мы планируем вскоре опубликовать эти результаты», - говорит она. «Эти открытия восхитительны, поскольку они говорят о том, что у нас есть платформа для поиска новых терапевтических стратегий и для ускорения процесса поиска лекарств от этих нарушений».

Настоящие лекарства от болезни Паркинсона не рассчитаны на защиту самих нейронов, производящих дофамин. Скорее всего, они восстанавливают уровень дофамина в мозгу или излечивают симптомы заболевания.

Линдкуист предупредила, что открытия «никоим образом не доказывают механизм патологии или составляющие, которые влияют на человека. Однако, учитывая то, что мы достигли некоторых результатов с джами, мушками, червями и нейронами крыс, я была бы очень удивлена, если бы мы не обнаружили, что они не имеют отношения к человеку», - сказала она.

Бонини добавляет, что открытия команды исследователей иллюстрируют силу животных моделей в раскрытии болезни Паркинсона. «Эти результаты подчеркивают ценность и важность моделей очень простых организмов в изучении этих нарушений», - говорит она. «Например, джевой грибок - лишь одноклеточный, даже не нейрон, и все же он обнаруживает протеины, которые изменяют токсичность альфа-синуклеина. На мушках можно изучить влияние этих протеинов на токсичность альфа-синуклеина в дофаминергических нейронах. Ясно, что эти типы основных исследований, в которых можно идти вверх по дереву эволюции, используя множественные модели организмов, откроют двери новым терапевтическим возможностям для лечения болезни Паркинсона», - говорит Бонини. Инф. brightsurf.

Антон Юр, корреспондент

ELCOMART News