Нейробиологи из Канады и США обнаружили, что в запоминании простых навыков участвуют не все нервные клетки, получающие необходимую для этого информацию, а лишь около четверти из них. То, какие именно нейроны примут участие в формировании долговременной памяти, зависит от концентрации регуляторного белка CREB в клеточном ядре. Если искусственно повысить концентрацию CREB в некоторых нейронах, запоминать будут именно они. Если заблокировать CREB в части нейронов, роль запоминающих возьмут на себя другие нервные клетки.

Одним из самых блестящих достижений нейробиологии XX века стала расшифровка молекулярных механизмов памяти. Нобелевский лауреат Эрик Кандел и его коллеги сумели показать, что для формирования самой настоящей памяти — как кратковременной, так и долговременной — достаточно всего трех нейронов, определенным образом соединенных между собой, пишет  sunhome/

Память изучалась на примере формирования условного рефлекса у гигантского моллюска — морского зайца Aplysia. Моллюску осторожно трогали сифон, и тотчас вслед за этим сильно били по хвосту. После такой процедуры моллюск некоторое время реагирует на легкое прикосновение к сифону бурной защитной реакцией, но вскоре всё забывает (кратковременная память). Если «обучение» повторить несколько раз, формируется стойкий условный рефлекс (долговременная память).

Оказалось, что процесс обучения и запоминания не имеет ничего общего с какими-то высшими, идеальными или духовными материями, а полностью объясняется довольно простыми и совершенно автоматическими событиями на уровне отдельных нейронов. Весь процесс можно полностью воспроизвести на простейшей системе из трех изолированных нервных клеток. Один нейрон (сенсорный) получает сигнал от сифона (в данном случае — чувствует легкое прикосновение). Сенсорный нейрон передает импульс моторному нейрону, который, в свою очередь, заставляет сокращаться мышцы, участвующие в защитной реакции (Aplysia втягивает жабру и выбрасывает в воду порцию красных чернил). Информация об ударе по хвосту поступает от третьего нейрона, который в данном случае ает роль модулирующего. Нервный импульс от одного нейрона к другому передается посредством выброса сигнальных веществ (нейромедиаторов). Точки межнейронных контактов, в которых происходит выброс нейромидиатора, называются синапсами.

На рисунке показаны два синапса. Первый служит для передачи импульса от сенсорного нейрона к моторному. Второй синапс передает импульс от модулирующего нейрона к окончанию сенсорного. Если в момент прикосновения к сифону модулирующий нейрон «молчит» (по хвосту не бьют), в синапсе 1 выбрасывается мало нейромедиатора, и моторный нейрон не ждается.

Однако удар по хвосту приводит к выбросу нейромедиатора в синапсе 2, что вызывает важные изменения в поведении синапса 1. В окончании сенсорного нейрона вырабатывается сигнальное вещество cAMP (циклический аденозинмонофосфат). Это вещество активизирует регуляторный белок — протеинкиназу А. Протеинкиназа А, в свою очередь, активизирует другие белки, что в конечном счете приводит к тому, что синапс 1 при ждении сенсорного нейрона (то есть в ответ на прикосновение к сифону) начинает выбрасывать больше нейромедиатора, и моторный нейрон ждается. Это и есть кратковременная память: пока в окончании сенсорного нейрона много активной протеинкиназы А, передача сигнала от сифона к мышцам жабры и чернильного мешка осуществляется более эффективно.

Если прикосновение к сифону сопровождалось ударом по хвосту много раз подряд, протеинкиназы А становится так много, что она проникает в ядро сенсорного нейрона. Это приводит к активизации другого регуляторного белка — транскрипционного фактора CREB. Белок CREB «включает» целый ряд генов, работа которых в конечном счете приводит к разрастанию синапса 1 (как показано на рисунке) или к тому, что у окончания сенсорного нейрона вырастают дополнительные отростки, которые образуют новые синаптические контакты с моторным нейроном. В обоих случаях эффект один: теперь даже слабого ждения сенсорного нейрона оказывается достаточно, чтобы дить моторный нейрон. Это и есть долговременная память. Остается добавить, что, как показали дальнейшие исследования, у высших животных и у нас с вами память основана на тех же принципах, что и у аплизии.

После этого необходимого вступления можно перейти к рассказу о том, что, собственно, открыли канадские и американские нейробиологи. Они исследовали формирование у лабораторных мышей условных рефлексов, связанных со страхом. Простейшие рефлексы такого рода формируются в латеральной амигдале (ЛА) — очень маленьком отделе мозга, отвечающем за реакции организма на всякие пугающие стимулы. Мышей приучали, что после того, как раздается определенный звук, их бьет током. В ответ на удар током мышь замирает: это стандартная реакция на испуг. Мыши — умные зверьки, их можно научить многому, и условные рефлексы у них формируются быстро. Обученные мыши замирают, едва заслышав звук, предвещающий опасность.

Ученые обнаружили, что сигнал от нейронов, воспринимающих звук, поступает примерно в 70% нейронов латеральной амигдалы. Однако изменения, связанные с формированием долговременной памяти (рост новых нервных окончаний и т. п.), у обученных мышей происходят лишь в четвертой части этих нейронов (примерно у 18% нейронов ЛА).

Ученые предположили, что между нейронами ЛА, потенциально способными принять участие в формировании долговременной памяти, происходит своеобразное соревнование за право отрастить новые синапсы, причем вероятность «успеха» того или иного нейрона зависит от концентрации белка CREB в его ядре. Чтобы проверить это предположение, мышам делались микроинъекции искусственных вирусов, не способных к размножению, но способных производить полноценный белок CREB либо его нефункциональный аналог CREBS133A. Гены обоих этих белков, вставленные в геном вируса, были «пришиты» к гену зеленого флуоресцирующего белка медузы. В итоге ядра тех нейронов ЛА, в которые попал вирус, начинали светиться зеленым.

Выяснилось, что в результате микроинъекции вирус проникает примерно в такое же количество нейронов ЛА, какое участвует в формировании условного рефлекса. Это случайное совпадение оказалось весьма удобным.

Помимо нормальных мышей, в опытах использовались мыши-мутанты, у которых не работает ген CREB. Такие мыши полностью лишены способности к обучению, они ничего не могут запомнить. Оказалось, что введение вируса, производящего CREB, в ЛА таких мышей полностью восстанавливает способность к формированию условного рефлекса. Но, может быть, увеличение концентрации CREB в некоторых нейронах ЛА просто усиливает реакцию «замирания»?

Чтобы проверить это, были поставлены опыты с более сложным обучением, в которых мышь должна была «осознать» связь между звуком и ударом тока не напрямую, а опосредованно, причем для этого требовалось запомнить определенный контекст, в котором происходило обучение. Для этого недостаточно работы одной лишь ЛА, а требуется еще и участие гиппокампа (о роли гиппокампа в запоминании см.: Во время фазы медленного сна активно закрепляются новые знания, «Элементы», 21.03.2007). В такой ситуации мыши-мутанты не смогли ничему научиться, ведь в гиппокамп им вирусов не вводили. Следовательно, концентрация CREB влияет именно на запоминание, а не на склонность к замиранию.

При помощи серии дополнительных экспериментов удалось доказать, что в запоминании у мышей-мутантов участвуют именно те нейроны ЛА, которые заразились вирусом. Введение вируса в ЛА здоровых мышей не повлияло на их обучаемость. Однако, как и в случае с мышами-мутантами, в запоминании участвовали именно те нейроны ЛА, в которые попал вирус.

Другой вирус, производящий CREBS133A, лишает зараженные нейроны способности запоминать, то есть отращивать новые окончания. Ученые предположили, что введение этого вируса в ЛА здоровых мышей не должно, тем не менее, снижать их обучаемость, поскольку вирус заражает лишь около 20% нейронов ЛА, и роль «запоминающих» возьмут на себя другие, незаразившиеся нейроны. Так и оказалось. Мыши обучались нормально, но среди нейронов, принявших участие в запоминании, практически не оказалось зараженных (то есть светящихся зеленым светом).

Ученые провели еще целый ряд сложных экспериментов, что позволило исключить все иные варианты объяснений, кроме одного — того самого, которое соответствовало их начальному предположению.

Таким образом, в запоминании участвуют не все нейроны, получающие необходимую для этого информацию (в данном случае — «сенсорную» информацию о звуке и «модулирующую» — об ударе током). Почетную роль запоминающих берет на себя лишь некоторая часть этих нейронов, а именно те, в ядрах которых оказалось больше белка CREB. Это, в общем, логично, поскольку высокая концентрация CREB в ядре как раз и делает такие нейроны наиболее «предрасположенными» к быстрому отращиванию новых окончаний.

Неясным остается механизм, посредством которого другие нейроны узнают, что дело уже сделано, победители названы и им самим уже не нужно ничего себе отращивать.

Этот механизм может быть довольно простым. Совершенно аналогичная система регуляции известна у нитчатых цианобактерий, нити которых состоят из двух типов клеток: обычных, занимающихся фотосинтезом, и специализированных «оцист», занимающихся фиксацией атмосферного азота. Система работает очень просто: когда сообществу недостает азота, фотосинтезирующие клетки начинают превращаться в оцисты. Процесс до определенного момента является обратимым. Клетки, зашедшие по этому пути достаточно далеко, начинают выделять сигнальное вещество, которое не дает превратиться в оцисты соседним клеткам. В результате получается нить с неким вполне определенным соотношением обычных клеток и оцист (например, 1:20), причем оцисты располагаются примерно на равном расстоянии друг от друга.